Blutplättchen

Aktivierungs-spezifische Plättchenhemmer

Die Adhäsion von Plättchen an arterielle Gefäßläsionen hat eine entscheidende Bedeutung für den Verlauf und die Komplikationen der Atherosklerose, die zu akuten Koronarsyndromen (z. B. Herzinfarkten) und Schlaganfällen führen kann.

Dimeres Glykoprotein (GP) VI-Fc (Revacept) ist ein humanes Fc-Fusionsprotein, das lokal die Aktivierung von Plättchen verhindert, indem es an arterielle Läsionen bindet wie ein Gefäßpflaster. Das Medikament wurde ursprünglich in einer Zusammenarbeit mit der AG von Meinrad Gawaz (jetzt: Medizinische Klinik III der Uni Tübingen) konzipiert. In Effizienzstudien wurde dadurch die Entstehung von Blutgerinnseln (Thromben) in Arterien verhindert. Mit diesem Medikament lassen sich wichtige Nachteile bisheriger Therapien umgehen: Eine systemische Beeinflussung der allgemeinen Blutstillung findet nicht statt.

Auch dieses Medikament wurde bereits in einer kontrollierten Studie am Menschen gestestet, und war unbedenklich, und wird jetzt in größeren Patientenstudien weiter untersucht. Dabei wurden alle Dosen gut vertragen, keine relevanten Nebenwirkungen traten auf. Eine spezifische und dosisabhängige Hemmung der Aggregation im Blut der Probanden wurde gezeigt. Insbesondere wurde die allgemeine Blutstillung nicht beeinträchtigt: Die Blutungszeit wurde durch dimeres Glykoprotein GPVI-Fc nicht verlängert. Es traten keine Blutungskomplikationen und keine verringerte Plättchenzahl (Thrombopenie) auf. Eine klinische Phase II-Studie mit diesem innovativen Medikament untersucht die Inzidenz von Micro-Emboli in Patienten mit symptomatischer Carotisstenose (Eudra-CT 2011-001006-10). In dieser Studie wurde bereits die vorgesehene Anzahl Patienten rekrutiert – eine Auswertung erfolgt wegen des verblindeten Designs nach Studienende.

(Projekt der advancecor)

Mit einem Marker versehenes GPVI-Fc kann außerdem für eine direkte Bildgebung von instabilen Plaques in Patienten verwendet werden, was derzeit in einer klinischen Studie an der Universität Tübingen weiter untersucht wird.

Zusätzlich ist innerhalb des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) eine von der Münchner „Heart Alliance“ initiierte Studie zu Revacept bei akutem Koronarsyndrom begonnen worden (NCT 03312855; EudraCT 2015-000686-32).

Literatur

Plättchen-hemmende Antikörper

Die Adhäsion von Plättchen kann aber auch komplementär durch entsprechende Antikörper gehemmt werden, die spezifisch Glykoprotein VI – abhängige Signalwege blockieren.

Solche monoklonalen Antikörper wurden in einer Zusammenarbeit mit der AG von Meinrad Gawaz (jetzt: Medizinische Klinik III der Uni Tübingen) und Frau Dr. Kremmer vom Helmholz Zentrum München konzipiert.

In Effizienzstudien wurde dadurch die Entstehung von Blutgerinnseln (Thromben) in Arterien verhindert. Auch mit diesen Antikörpern findet eine systemische Beeinflussung der allgemeinen Blutstillung nicht statt.

Auch diese Antikörper wurden bereits in präklinischen Versuchen auf ihre Sicherheit überprüft. Die AG von Prof. Siess vom IPEK München untersuchte außerdem ihre Wirksamkeit unter Verwendung von menschlichem Plaquematerial und Perfusion von menschlichem Blut.

Die Ergebnisse wurden kürzlich publiziert:

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109715018471

Eine Abwägung  des Für und Wider der anti-GPVI-Antikörper versus Glykoprotein VI-Fusionsproteinen findet sich unter anderem in einem Editorial von Kleiman und Kolandaivelu „Expanding the Roster : Developing New Inhibitors of Intravascular Thrombosis“ in der Zeitschrift J Am Coll Cardiol 2015;  65 (22): 2416 – 2419.

Fusionsproteine mit GPVI-Fc

Neue Glykoprotein VI (GPVI)-Fusionsproteine mit CD39, d. h. einem Enzym, das die lokale Adenosin-Diphosphat (ADP)-Akkumulation hemmt, wurden konzipiert und exprimiert. GPVI- CD39 steigert die anti-thrombotische Wirkung im Vergleich zu reiner GPVI-Hemmung, z. B. in Flussprofilen über menschlichem Plaquematerial aus Operationen der Halsschlagader.